Većina antibiotika koji su danas dostupni na tržištu potječu iz 80-ih godina, takozvanog zlatnog doba antibiotske terapije. Trenutno se susrećemo s velikim nesrazmjerom između potražnje za novim lijekovima i njihove ponude. U međuvremenu, prema WHO-u, post-antibiotska era je tek počela. Razgovaramo s prof. dr. hab. med. Waleria Hryniewicz.
- Svake godine infekcije bakterijama otpornim na antibiotike uzrokuju cca. 700 tisuća kuna. smrtnih slučajeva diljem svijeta
- “Nepravilna i prekomjerna uporaba antibiotika značila je da se postotak rezistentnih sojeva postupno povećavao, poprimajući lavinski karakter od kraja prošlog stoljeća” – kaže prof. Waleria Hryniewicz
- Švedski znanstvenici bakterija od velike važnosti u ljudskim infekcijama, poput Pseudomonas aeruginosa i Salmonella enterica, nedavno su otkrili takozvani gar gen koji određuje otpornost na jedan od najnovijih antibiotika – plazomicin
- Prema riječima prof. Hryniewicz u Poljskoj je najozbiljniji problem u području medicine infekcija Karbapenemaza tipa NewDelhi (NDM) kao i KPC i OXA-48
Monika Zieleniewska, Medonet: Čini se da se utrkujemo protiv bakterija. S jedne strane uvodimo novu generaciju antibiotika sve šireg spektra djelovanja, as druge strane sve više mikroorganizama postaje rezistentno na njih...
Prof. Waleria Hryniewicz: Nažalost, ovu utrku pobjeđuju bakterije, što bi moglo značiti početak post-antibiotičke ere za medicinu. Izraz je prvi put korišten u “Izvješću o rezistenciji na antibiotike” koje je WHO objavio 2014. Dokument naglašava da sada čak i blage infekcije mogu biti kobne i to nije apokaliptična fantazija, već stvarna slika.
Samo u Europskoj uniji bilo je 2015 radnih mjesta u 33. smrti zbog infekcija multirezistentnim mikroorganizmima za koje nije bila dostupna učinkovita terapija. U Poljskoj se broj takvih slučajeva procjenjuje na oko 2200. Međutim, američki centar za prevenciju i kontrolu infekcija (CDC) u Atlanti nedavno je izvijestio da u SAD-u zbog sličnih infekcija svakih 15 minuta. pacijent umire. Prema procjenama autora izvješća koje je izradio tim eminentnog britanskog ekonomista J. O'Neilla svake godine u svijetu infekcije rezistentne na antibiotike uzrokuju cca. 700 tisuća kuna. smrtni slučajevi.
- Pročitajte također: Antibiotici prestaju djelovati. Uskoro neće biti lijekova za superbakterije?
Kako znanstvenici objašnjavaju krizu antibiotika?
Bogatstvo ove skupine droga smanjilo je našu budnost. U većini slučajeva rezistentni sojevi su izolirani uvođenjem novog antibiotika, ali je ta pojava u početku bila marginalna. Ali to je značilo da su se mikrobi znali obraniti. Zbog nepravilne i prekomjerne uporabe antibiotika postotak rezistentnih sojeva postupno raste, poprimajući lavinski karakter od kraja prošlog stoljeća.. U međuvremenu, sporadično su se uvodili novi antibiotici, pa je postojao veliki nesrazmjer između potražnje, odnosno potražnje za novim lijekovima, i njihove ponude. Ako se odmah ne poduzmu odgovarajuće mjere, globalna smrtnost zbog rezistencije na antibiotike mogla bi porasti na čak 2050 milijuna godišnje do 10.
Zašto je pretjerana uporaba antibiotika štetna?
Moramo se baviti ovim pitanjem u najmanje tri aspekta. Prvi je izravno povezan s djelovanjem antibiotika na ljude. Imajte na umu da svaki lijek može izazvati nuspojave. Mogu biti blagi, npr. mučnina, lošiji osjećaj, ali mogu uzrokovati i po život opasne reakcije, poput anafilaktičkog šoka, akutnog oštećenja jetre ili problema sa srcem.
Štoviše, antibiotik remeti našu prirodnu bakterijsku floru, koja čuvajući biološku ravnotežu sprječava prekomjerno razmnožavanje štetnih mikroorganizama (npr. Clostridioides difficile, gljivica), uključujući i one otporne na antibiotike.
Treći negativni učinak uzimanja antibiotika je stvaranje otpornosti među našom takozvanom normalnom, prijateljskom florom koja je može prenijeti na bakterije sposobne izazvati teške infekcije. Znamo da je pneumokokna rezistencija na penicilin – važan uzročnik infekcija kod ljudi – nastala od oralnog streptokoka, koji je zajednički svima nama, a da nam ne šteti. S druge strane, infekcija rezistentnom pneumokoknom bolešću predstavlja ozbiljan terapijski i epidemiološki problem. Brojni su primjeri interspecifičnog prijenosa gena otpornosti, a što više antibiotika koristimo, to je taj proces učinkovitiji.
- Također pročitajte: Često korišteni antibiotici mogu uzrokovati probleme sa srcem
Kako bakterije razvijaju otpornost na antibiotike koji se često koriste i koliku prijetnju to predstavlja za nas?
Mehanizmi rezistencije na antibiotike u prirodi postoje stoljećima, čak i prije njihova otkrića za medicinu. Mikroorganizmi koji proizvode antibiotike moraju se braniti od njihovog djelovanja, a kako ne bi uginuli od vlastitog proizvoda, moraju geni otpornosti. Štoviše, oni su u stanju koristiti postojeće fiziološke mehanizme za borbu protiv antibiotika: za stvaranje novih struktura koje omogućuju preživljavanje, kao i za pokretanje alternativnih biokemijskih putova ako je lijek prirodno blokiran.
Oni aktiviraju različite obrambene strategije, npr. pumpaju antibiotik, sprječavaju njegov ulazak u stanicu ili ga deaktiviraju raznim modificirajućim ili hidrolizirajućim enzimima. Izvrstan primjer su vrlo raširene beta-laktamaze koje hidroliziraju najvažnije skupine antibiotika, poput penicilina, cefalosporina ili karbapenema.
Dokazano je da brzina pojave i širenja rezistentnih bakterija ovisi o razini i obrascu potrošnje antibiotika. U zemljama s restriktivnom politikom antibiotika, rezistencija se održava na niskoj razini. U tu skupinu spadaju, primjerice, skandinavske zemlje.
Što znači izraz "superbakterije"?
Bakterije su rezistentne na više antibiotika, tj. nisu osjetljive na lijekove prve, pa čak ni druge linije, tj. one najučinkovitije i najsigurnije, često rezistentne na sve dostupne lijekove. Izraz se izvorno primjenjivao na sojeve Staphylococcus aureus neosjetljive na multibiotike otporne na meticilin i vankomicin. Trenutno se koristi za opisivanje sojeva različitih vrsta koje pokazuju otpornost na više antibiotika.
A uzročnici alarma?
Patogeni za uzbunu su superbakterije, a njihov broj je u stalnom porastu. Njihovo otkrivanje kod bolesnika treba pokrenuti alarm i provesti posebno restriktivne mjere koje će spriječiti njihovo daljnje širenje. Uzročnici uzbune predstavljaju jedan od najvećih medicinskih izazova današnjiceTo je zbog značajnih ograničenja terapijskih mogućnosti i pojačanih epidemijskih obilježja.
Pouzdana mikrobiološka dijagnostika, pravilno funkcioniranje timova za kontrolu infekcija i epidemiološke službe imaju veliku ulogu u ograničavanju širenja ovih sojeva. WHO je prije tri godine na temelju analize rezistencije na antibiotike u zemljama članicama multirezistentne vrste bakterija podijelio u tri skupine ovisno o hitnosti uvođenja novih učinkovitih antibiotika.
Kritično važna skupina uključuje crijevne štapiće, kao što su Klebsiella pneumoniae i Escherichia coli, te Acinetobacter baumannii i Pseudomonas aeruginosa, koji su sve otporniji na lijekove zadnje nužde. Postoji i Mycobacterium tuberculosis otporna na rifampicin. Sljedeće dvije skupine uključivale su, između ostalih, multirezistentne stafilokoke, Helicobacter pylori, gonokoke, kao i Salmonella spp. i pneumokoke.
Informacija koja bakterije odgovorne za infekcije izvan bolnice su na ovom popisu. Široka otpornost na antibiotike među ovim patogenima može značiti da bi zaražene pacijente trebalo uputiti na bolničko liječenje. Međutim, čak iu medicinskim ustanovama izbor učinkovite terapije je ograničen. Amerikanci su gonokoke uvrstili u prvu skupinu ne samo zbog njihove multirezistentnosti, već i zbog iznimno učinkovitog puta širenja. Dakle, hoćemo li uskoro liječiti gonoreju u bolnici?
- Pročitajte također: Ozbiljne spolno prenosive bolesti
Švedski znanstvenici otkrili su u Indiji bakterije koje sadrže gen otpornosti na antibiotike, takozvani gen gar. Što je to i kako možemo iskoristiti to znanje?
Otkrivanje novog gar gena povezano je s razvojem takozvane okolišne metagenomike, odnosno proučavanja cjelokupne DNK dobivene iz prirodnog okoliša, što nam također omogućuje identifikaciju mikroorganizama koje ne možemo uzgojiti u laboratoriju. Otkriće gena gar vrlo je uznemirujuće jer određuje otpornost na jedan od najnovijih antibiotika – plazomicin – registriran prošle godine.
U njega su se polagale velike nade jer je bio vrlo aktivan protiv sojeva bakterija otpornih na starije lijekove iz ove skupine (gentamicin i amikacin). Još jedna loša vijest je da se ovaj gen nalazi na mobilnom genetskom elementu zvanom integron i može se širiti vodoravno, i stoga vrlo učinkovito, između različitih bakterijskih vrsta čak i u prisutnosti plazomicina.
Gen gar izoliran je iz bakterija koje su od velike važnosti za ljudske infekcije, kao što su Pseudomonas aeruginosa i Salmonella enterica. Istraživanje u Indiji bavilo se materijalom prikupljenim s dna rijeke u koju se ispuštala kanalizacija. Pokazali su široko rasprostranjeno širenje gena otpornosti u okolišu kroz neodgovorne ljudske aktivnosti. Stoga brojne zemlje već razmatraju mogućnost dezinfekcije otpadnih voda prije ispuštanja u okoliš. Švedski znanstvenici također naglašavaju važnost otkrivanja gena otpornosti u okolišu u početnoj fazi uvođenja bilo kojeg novog antibiotika, pa čak i prije nego što ih mikroorganizmi steknu.
- Pročitajte više: Znanstvenici sa Sveučilišta u Göteborgu primijetili su da se ranije nepoznati gen za otpornost na antibiotike proširio
Čini se da bismo – kao i u slučaju virusa – trebali biti oprezni s probijanjem ekoloških barijera i interkontinentalnog turizma.
Ne samo turizam, nego i razne prirodne katastrofe poput potresa, tsunamija i ratova. Kad je riječ o probijanju ekološke barijere bakterijama, dobar primjer je rapidno povećanje prisutnosti Acinetobacter baumannii u našem klimatskom pojasu.
Povezan je s Prvim zaljevskim ratom, odakle su ga u Europu i SAD najvjerojatnije donijeli vojnici povratnici. Tamo je zatekao izvrsne uvjete za život, posebno u kontekstu globalnog zatopljenja. To je mikroorganizam iz okoliša i stoga obdaren mnogim različitim mehanizmima koji mu omogućuju preživljavanje i razmnožavanje. To su, primjerice, otpornost na antibiotike, na soli, uključujući teške metale, te na preživljavanje u uvjetima visoke vlažnosti. Acinetobacter baumannii danas je jedan od najozbiljnijih problema nozokomijalnih infekcija u svijetu.
No, posebno bih se osvrnuo na epidemiju, odnosno pandemiju, koja često izmiče našoj pozornosti. To je širenje multirezistentnih sojeva bakterija kao i horizontalno širenje determinanti rezistencije (gena). Otpor nastaje mutacijama u kromosomskoj DNA, ali također se stječe zahvaljujući horizontalnom prijenosu gena za rezistenciju, npr. na transpozonima i konjugacijskim plazmidima, te stjecanju rezistencije kao rezultat genetske transformacije. Posebno je učinkovit u sredinama u kojima se antibiotici naširoko koriste i zlorabe.
Što se tiče doprinosa turizma i dugih putovanja širenju rezistencije, najspektakularnije je širenje sojeva crijevnih štapića koji proizvode karbapenemaze sposobne hidrolizirati sve beta-laktamske antibiotike, uključujući karbapeneme, skupinu lijekova osobito važnu u liječenju teških infekcije.
U Poljskoj je najčešća karbapenemaza NewDelhi tipa (NDM), kao i KPC i OXA-48. Vjerojatno su nam doneseni iz Indije, SAD-a i Sjeverne Afrike. Ovi sojevi također imaju gene otpornosti na brojne druge antibiotike, što značajno ograničava terapijske mogućnosti, svrstavajući ih u alarmantne patogene. Ovo je zasigurno najozbiljniji problem u polju medicine infekcija u Poljskoj, a broj slučajeva infekcija i nositelja potvrđenih od strane Nacionalnog referentnog centra za antimikrobnu osjetljivost već je premašio 10.
- Pročitajte više: U Poljskoj lavina zaraženih smrtonosnom bakterijom New Delhi. Većina antibiotika ne djeluje na nju
Prema medicinskoj literaturi više od polovice bolesnika nije spašeno kod infekcija krvi uzrokovanih crijevnim bacilima koji proizvode karbapenemaze. Iako su uvedeni novi antibiotici aktivni protiv sojeva koji proizvode karbapenemazu, još uvijek nemamo nijedan antibiotik učinkovit u liječenju NDM-a.
Objavljeno je nekoliko studija koje to pokazuju naš probavni trakt lako se kolonizira lokalnim mikroorganizmima tijekom međukontinentalnih putovanja. Ako su rezistentne bakterije ondje uobičajene, uvozimo ih tamo gdje živimo i ostaju kod nas nekoliko tjedana. Osim toga, kada uzimamo antibiotike koji su na njih otporni, povećava se rizik od njihovog širenja.
Mnogi geni otpornosti identificirani u bakterijama odgovornim za ljudske infekcije potječu iz ekoloških i zoonoznih mikroorganizama. Tako je nedavno opisana pandemija plazmida koji nosi gen za rezistenciju na kolistin (mcr-1), koji se unutar jedne godine proširio sojevima Enterobacterales na pet kontinenata. Izvorno je izoliran iz svinja u Kini, zatim u peradi i prehrambenim proizvodima.
U posljednje vrijeme se mnogo priča o halicinu, antibiotiku koji je izumila umjetna inteligencija. Zamjenjuju li računala učinkovito ljude u razvoju novih lijekova?
Potraga za lijekovima s očekivanim svojstvima uz pomoć umjetne inteligencije čini se ne samo zanimljivom, već i vrlo poželjnom. Možda bi vam to dalo priliku da nabavite idealne lijekove? Antibiotici kojima niti jedan mikroorganizam ne može odoljeti? Uz pomoć izrađenih računalnih modela moguće je u kratkom vremenu ispitati milijune kemijskih spojeva i odabrati one najperspektivnije u pogledu antibakterijskog djelovanja.
Baš takav “otkriven” novi antibiotik je halicin, koji svoje ime duguje računalu HAL 9000 iz filma “2001: Odiseja u svemiru”. Studije njegove in vitro aktivnosti protiv multirezistentnog soja Acinetobacter baumannii su optimistične, ali ne djeluje protiv Pseudomonas aeruginosa – drugog važnog bolničkog patogena. Primjećujemo sve više i više prijedloga potencijalnih lijekova dobivenih gornjom metodom, što omogućuje skraćivanje prve faze njihova razvoja. Nažalost, još uvijek treba provesti studije na životinjama i ljudima kako bi se utvrdila sigurnost i učinkovitost novih lijekova u stvarnim uvjetima infekcije.
- Pročitajte također: Lako se zaraziti... u bolnici. Čime se možete zaraziti?
Hoćemo li stoga u budućnosti zadatak stvaranja novih antibiotika povjeriti ispravno programiranim računalima?
To se već djelomično događa. Imamo ogromne biblioteke različitih spojeva s poznatim svojstvima i mehanizmima djelovanja. Znamo koju koncentraciju, ovisno o dozi, postižu u tkivima. Znamo njihove kemijske, fizičke i biološke karakteristike, uključujući i toksičnost. U slučaju antimikrobnih lijekova, moramo težiti temeljitom razumijevanju bioloških karakteristika mikroorganizama za koje želimo razviti učinkovit lijek. Moramo znati mehanizam izazivanja lezija i čimbenike virulencije.
Na primjer, ako je toksin odgovoran za vaše simptome, lijek bi trebao potisnuti njegovu proizvodnju. Kod bakterija rezistentnih na više antibiotika potrebno je upoznati mehanizme rezistencije, a ako su oni rezultat proizvodnje enzima koji hidrolizira antibiotik, tražimo njegove inhibitore. Kada promjena receptora stvara mehanizam otpora, moramo pronaći onaj koji će imati afinitet prema tome.
Možda bismo također trebali razviti tehnologije za dizajn antibiotika "po mjeri", prilagođenih potrebama određenih ljudi ili specifičnih sojeva bakterija?
Bilo bi sjajno, ali… u ovom trenutku, u prvoj fazi liječenja infekcije, najčešće ne znamo koji je etiološki čimbenik (uzročnik bolesti), pa terapiju započinjemo s lijekom širokog spektra djelovanja. Jedna bakterijska vrsta obično je odgovorna za mnoge bolesti koje se javljaju u različitim tkivima različitih sustava. Uzmimo kao primjer zlatni stafilokok, koji uzrokuje, između ostalog, kožne infekcije, upalu pluća, sepsu. Ali piogeni streptokok i Escherichia coli također su odgovorni za iste infekcije.
Tek nakon dobivanja nalaza kulture iz mikrobiološkog laboratorija, koji će pokazati ne samo koji je mikroorganizam uzrok infekcije, već i kakva je njegova osjetljivost na lijekove, omogućuje vam odabir antibiotika koji je “skrojen” po vašoj mjeri. Također imajte na umu da infekcija uzrokovana istim patogenom negdje drugdje u našem tijelu može zahtijevati drugačiji lijekjer učinkovitost terapije ovisi o njegovoj koncentraciji na mjestu infekcije i naravno o osjetljivosti etiološkog faktora. Hitno su nam potrebni novi antibiotici, kako širokog spektra, kada je etiološki faktor nepoznat (empirijska terapija), tako i uskog, kada već imamo nalaz mikrobiološke pretrage (ciljana terapija).
Što je s istraživanjem personaliziranih probiotika koji će adekvatno zaštititi naš mikrobiom?
Do sada nismo uspjeli konstruirati probiotike sa željenim karakteristikama, još uvijek premalo znamo o svom mikrobiomu i njegovoj slici u zdravlju i bolesti. Izuzetno je raznolik, kompliciran, a metode klasičnog uzgoja ne dopuštaju nam da ga u potpunosti razumijemo. Nadam se da će metagenomske studije gastrointestinalnog trakta koje se sve češće poduzimaju pružiti važne informacije koje će omogućiti ciljane korektivne intervencije unutar mikrobioma.
Možda također trebate razmisliti o drugim mogućnostima liječenja bakterijskih infekcija koje eliminiraju antibiotike?
Moramo zapamtiti da se suvremena definicija antibiotika razlikuje od izvorne, tj. samo produkt metabolizma mikroba. Da bi bilo lakše, Trenutno antibioticima smatramo sve antibakterijske lijekove, uključujući sintetske, poput linezolida ili fluorokinolona. Tražimo antibakterijska svojstva lijekova koji se koriste u drugim bolestima. Međutim, postavlja se pitanje: treba li odustati od njihove odredbe u izvornim indikacijama? Ako ne, vjerojatno ćemo brzo stvoriti otpor prema njima.
Bilo je mnogo rasprava i istraživanja o drugačijem pristupu borbi protiv infekcija nego prije. Naravno, najučinkovitiji način je razviti cjepiva. Međutim, s tako velikom raznolikošću mikroba, to nije moguće zbog ograničenja našeg znanja o patogenim mehanizmima, kao i zbog tehničkih i ekonomičnih razloga. Nastojimo smanjiti njihovu patogenost, npr. ograničavajući proizvodnju toksina i enzima važnih u patogenezi infekcije ili lišavajući ih mogućnosti kolonizacije tkiva, što je obično prva faza infekcije. Želimo da žive u miru s nama.
____________________
Prof.dr hab. med. Waleria Hryniewicz specijalist je iz područja medicinske mikrobiologije. Vodila je Odjel za epidemiologiju i kliničku mikrobiologiju Nacionalnog zavoda za lijekove. Predsjednica je Nacionalnog programa antibiotske zaštite, a do 2018. godine bila je nacionalni savjetnik za područje medicinske mikrobiologije.
Uredništvo preporučuje:
- Čovječanstvo je samo zaradilo pandemiju koronavirusa – intervju s prof. Waleria Hryniewicz
- Rak u svakoj obitelji. Razgovor s prof. Szczylik
- Čovjek kod liječnika. Razgovor s dr. Ewa Kempisty-Jeznach, dr. med